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口服疫苗处于起步阶段 用技术攫取市场
发布时间:2019-06-26   阅读次数:1082次  

为了得到凯龙,跨国制药巨头诺华显示了志在必得的气势。4月3日,诺华同意将原来每股45美元的收购价提高到每股48美元。而这已经是去年10月以来,诺华第二次提高凯龙的收购价。

凯龙是世界第五大疫苗生产商,诺华的迫切显然是源于凯龙拥有一个正在释放巨大潜力的市场。根据行业分析,在今后的5年中,疫苗市场的销售额将成倍增长——预计将从2004年的96亿美元增长到2009年的200亿美元左右,特别是SARS、禽流感等传染性疾病的全球肆虐,更推动了这一市场的持续增值。

与诺华的资本运作不同,很多企业都把赌注压在了研发上,希望以此来巩固和瓜分这个正在膨胀的市场。今年,作为第二大疫苗生产商,葛兰素史克也开始着力推动其针对轮状病毒的新型口服疫苗Rotarix在欧盟的上市。无独有偶,2月3日,默克的一个轮状病毒口服疫苗产品RotaTeq也获准在美国上市销售。 

“的确,很多跨国公司正在大力开发疫苗新的给药途径,这方面的研究和市场前景都是毋庸置疑的。”解放军南京军区福州总医院宋洪涛副教授告诉记者,如果能攻克技术难题,口服疫苗将很容易攫取更大的市场份额。

远景可期

很多人预测,未来的疫苗市场将被新技术所主宰。新技术将提高疫苗的有效性及安全性,并可广泛应用于更多疾病的预防,而类似于Rotarix和RotaTeq的新型口服疫苗被认为是今后疫苗研发的一个主要方向。

事实上,口服疫苗并不算疫苗新剂型。上世纪50~60年代,脊髓灰质炎的口服疫苗已经出现,并且凭借良好的免疫效果逐渐取代了皮下接种疫苗。

“疫苗的口服接种与传统的注射接种方法相比有很多优点,”宋洪涛举例介绍说,这些优点包括依存性好、可以诱导黏膜免疫等。

比如黏膜免疫。黏膜免疫是继过去普遍认为的细胞免疫和体液免疫两种免疫方式之外的新人体免疫方式。研究表明,如果黏膜免疫能力下降,人体同样会受到有害病菌的侵害,从而导致疾病。 

而机体很多感染恰恰发生在黏膜或由黏膜入侵。因此,诱导黏膜表面产生分泌型IgA抗体sIgA 可以在很大程度上防止感染。“但是大多数的皮下或肌注给药方式的疫苗通常无法诱导黏膜产生sIgA抗体,”宋洪涛说,诱导黏膜免疫的途径有很多,比如结膜接种、直肠接种等等,但在应用中都存在很多难以克服的障碍难点。因而,经口和经鼻免疫被认为是切实可行的方式。

另外,口服疫苗还可以诱导全身耐受性以抵抗特异T细胞介导的迟发性炎症反应,为口服抗炎疫苗的研究提供了新前景。

正是口服疫苗的这些优势,促使很多研发机构先后投入研发口服疫苗。以人轮状病毒(HRV)感染为例,据统计,全球每年约有1.3亿婴幼儿罹患HRV感染性腹泻,每年约有60万儿童因此死亡;在我国,每年约有1000万婴幼儿患HRV感染性腹泻,占婴幼儿人数的1/4。即使在卫生条件良好、水质清洁的发达国家,这种疾病也同样存在。接种疫苗虽被视为预防HRV感染的一种有效手段,却一直被不良反应所囿。

而据称,口服HRV疫苗Rotarix则在安全性方面表现突出,这也就意味着等待其的将是一个巨大的市场。这种疫苗目前已在全球31个国家上市,据估计,其销售额在峰值时可达到18亿美元。

看得到摸不着?

事实上,我国很早就介入了口服疫苗的研究。2000年,兰州生物制品研究所研制的口服HRV活疫苗在我国上市,使我国成为继美国之后第二个研制出HRV疫苗的国家。去年,军事医学科学院生物工程研究所研制出了一类新药“rBS-WC口服霍乱疫苗”,并在上海上市,成为世界上两种成功上市并经世界卫生组织正式推荐的口服霍乱疫苗之一。另外,第三军医大学的一类新药“口服重组幽门螺杆菌疫苗”已完成Ⅲ期临床试验。

“但这个市场基本属于看得到摸不着的状态,因为能够上市应用的口服疫苗太少了,”一位业内人士对这一市场的表述非常谨慎,“比如在英国,尽管对口服疫苗的研究比较多,但只有口服脊髓灰质炎疫苗被广泛应用,很多口服疫苗刚上市就因种种原因而被停用或弃用。”

宋洪涛认为,主要原因在于技术。如口服疫苗在肠道的吸收率有限,因此如何提高抗原微粒的吸收率是一个关键问题;人们尝试使用了减小粒径、对微粒表面进行修饰以增加疏水性、连接上靶向性分子、使用生物黏附材料以延长微粒的胃肠道转运时间等方法来提高微粒的吸收率,这些方法在动物体内取得了成功,但是否适用于人体还有待于进一步的研究。“实际上,这是蛋白质类药物普遍存在的问题。”

宋还提到,口服疫苗上市前必须进行消毒,然而消毒用的γ射线会使微粒的分子量降低,使其降解速度加快,而且有些抗原还可能因此丢失部分抗原性。 

除了技术上的受限,业内人士还指出,口服疫苗之所以没有广泛应用还和其本身可能产生的副作用有关;以HRV感染为例,此前也曾经有相应的口服疫苗和鼻内疫苗上市,然而不久后,两种疫苗就因不良反应而撤出市场。

不仅如此,诚如RotaTeq疫苗临床试验的主要组织者、美国东维吉尼亚医学院的儿科专家David Matson所言,目前科学家们担心的是,疫苗的疗效是否会随时间的推移而降低。David Matson说,与流感病毒一样,HRV也会出现基因变异,因而有可能会产生一些能够躲避被疫苗所诱发的免疫反应攻击的新型病毒。一旦出现这种情况,将意味着每隔一段时间科学家们就要根据当时流行的最常见病毒株的情况,对HRV疫苗进行必要的改造,这样就会不可避免地加大疫苗研制和生产的成本。

“不能否认,尽管经过很多年的研究,口服疫苗目前仍然处于起步阶段,研究中面临着这样那样棘手的问题,甚至短期内都不会有完全成熟的品种上市,但这也正说明这是一个大有可为的研究课题。”宋洪涛认为。作者:赖强